androgeenien fysiologia ja farmakologia – endogeeniset androgeenit tunnetaan hyvin monista toiminnoistaan seksuaalisen erilaistumisen edistämisessä ja miesten fenotyypin induktiossa. Uroksessa kaksi endogeenistä androgeeniä paljon aktiivisia näiden vaikutusten edistämisessä ovat testosteroni (t) ja dihydroksitestosteroni (DHT) .t on kvantitatiivisesti ratkaiseva androgeeni systeemisessä verenkierrossa, kun taas DHT on runsain solujen metaboliitti ja paljon voimakasta voimaa Androgeeni monissa androgeeniherkissä kudoksissa (lukuun ottamatta luurankoja; Mainwaring 1977).

Androgeenien fysiologisista vaikutuksista on keskusteltu ottaen huomioon, että 1930 -luvulla useat tutkijat havaitsivat, että miesten virtsauutteiden injektio koiriin ei vain edistänyt androgeenisiä vaikutuksia koiran lisääntymistiloihin, vaan myös aiheutti typen retentiota tai anabolista vaikutusta (Kochakian ja Mrulin 1935)) . Ottaen huomioon, että silloin on kerätty paljon tietoa eksogeenisten androgeenien erilaisista anabolisista ja androgeenisistä vaikutuksista ihmisen fysiologiaan (Braunstien 1997). Sikiön kehityksen aikana androgeenit ovat ratkaisevan tärkeitä sisäisten ja ulkoisten miesten sukupuolielinten järjestelmien oikeassa erilaistumisessa. Myöhemmin murrosiän aikana androgeenit välittävät kivespussin, epididyymin, VAS -deferenien, siemenvesikkelien, eturauhasen ja peniksen kasvua ja funktionaalista eheyttä. Tänä aikana androgeenit stimuloivat myös luuston lihaksen kasvua, kurkunpään kasvua ja stimuloivat murrosiän Tunisian Jalkapallomaajoukkue Paita kasvua. Androgeenit säätelevät sekä ambiseksuaalisia hiusten kasvua että seksuaalista hiuskasvua sekä talirauhasten aktiivisuutta koko elinkaaren ajan. Lopuksi androgeeneilla on myös paljon erilaisia rooleja aikuisessa, mukaan lukien: käyttäytymisroolit (seksuaalisuus, aggressio, mieliala ja kognitiivinen toiminta), spermatogeneesin ohje, luun aineenvaihdunnan ohje, lihasmassan ylläpito FC Porto Paita ja lihasten toiminnan ylläpito, erilaiset vaikutukset sydän- ja verisuoniin Eturauhassyövän järjestelmä ja ohje (Nieschlag ja Behre 1998). Tämä luettelo ei ole kaukana tyhjentävästä, koska androgeenit ovat paljon todennäköisiä rooleja melkein jokaisessa kehon elimessä ja solussa. Kun tutkimukset tehdään, endogeenisten androgeenien ylimääräisiä fysiologisia vaikutuksia paljastetaan ehdottomasti.

Vaikka aikaisempi lyhyt keskustelu on käsitellyt endogeenisten androgeenien T: n ja DHT: n fysiologisia vaikutuksia, on huomattava, että monet eksogeeniset steroidit on syntetisoitu yrittämällä muuttaa anabolisia androgeenisiä suhteita suhteessa näihin kahteen hormoniin (tarkistusta varten katso tarkistus Vida 1969). Hypogonadismin tieteellisissä tilanteissa T -korvaus tarvitaan puutteellisten endogeenisten androgeenien anabolisten että androgeenisten vaikutusten korvaamiseksi. Tällaisissa tilanteissa pelkästään T -terapia on perusteltua. Mutta muissa anabolisen puutoksen tilanteissa, kuten kataboliset tuhlaamisoireyhtymät ja glukokortikoidien antaminen, anabolismia (typen retentio) edistäviä aineita androgeenisten vaikutusten puuttuessa ovat toivottavia. Vaikka näitä aineita kutsuttiin alun perin ”anabolisiksi steroideiksi”, mitään yhdistettä ei ole vielä syntetisoitu, joka dissosioituu kokonaan androgeenisistä vaikutuksista. Seurauksena on, että näitä aineita kutsutaan edelleen asianmukaisesti anaboliseksi androgeenisiksi steroideiksi (AAS). Mielenkiintoista on, että myöhemmät tutkimukset erilaisista anabolisista androgeenisistä yhdisteistä ovat osoittaneet, että monilla (mutta ei kaikki) yhdisteillä, joilla on erittäin matala affiniteetti androgeenireseptorissa 1981). Kun otetaan huomioon, että niiden suhteellinen sitoutumisaffiniteetti voi olla niinkin alhainen kuin 0,01, anabolisten androgeenisten steroidien vaikutusmekanismi voi olla vain suoraan reseptoria riippuvaisia muutamissa tilanteissa. Nämä tilanteet sisältävät alhaisen affiniteetin anabolisten androgeenisten yhdisteiden merkittäviä solunsisäisiä aineenvaihduntaa korkeisiin affiniteettiyhdisteisiin tai konsentraatiosta riippuvaiseen reseptorin sitoutumiseen ja DHT: hen anabolisten androgeenisten yhdisteiden kanssa (Gustafsson et al. 1984). Lisäksi, jopa elinkelpoisten androgeenireseptoreiden puuttuessa, nämä yhdisteet vaikuttavat tiettyihin tai anabolisiin vaikutuksiin kehon eri kudoksissa (Rommerts 1998). Nämä havainnot voivat tarjota epäsuoria todisteita erillisistä androgeenireseptorista riippuvaisista (suora) ja androgeenireseptorista riippumattomista (epäsuorista) vaikutustapausmekanismeista erilaisille endogeenisille ja eksogeenisille anabolisille androgeenisille steroideille. Itse asiassa Rommerts et ai. Ehdottavat, että vaikkakin kudoksissa erilliset ja epäsuorat androgeenivaikutukset voivat olla läheisesti yhteydessä kudoksiin, jotka ovat herkkiä molemmille vaikutuksille (Rommerts 1998). Kun androgeenitutkimus muuttuu paljon edistyneemmäksi ja keskittyy androgeenireseptorin, ydinandrogeenin vaikutuselementtien ja androgeenisignaalin tutkimiseen, tutkijat ovat lähempänä anabolisten ja androgeenisten vaikutusten haluttua dissosiaatiota.

Androgeenin vaikutus – suorat ja epäsuorat mekanismit

Androgeenin vaikutus kohdesoluihin pysyy vain osittain hiilessäActerisoitu ja ymmärretty. Alkuperäiset tutkijat uskoivat, että androgeenit aiheuttivat vaikutuksiaan vain sytosolisen androgeenireseptorin kautta, joka on läsnä vain sukupuolesta riippuvissa kehon kudoksissa. Nykyään tiedämme, että tilanne on paljon monimutkaisempi, koska sekä suorat että genomiset vaikutukset sekä epäsuorat tai ei-genomiset vaikutukset on paljastettu melkein jokaisessa kehon kudoksessa. Lisäksi androgeenireseptorit on lokalisoitu moniin kudoksiin, joiden ei ajatella olevan androgeeniherkkiä. Käyttämällä radioligandin sitoutumistekniikoita, biokemiallisia vaihtomäärityksiä ja immunohistokemiallisia tekniikoita, on selvää, että androgeenireseptoreita esiintyy sekä sytosolisissa että ydinsolujen osastoissa (Sar et al. 1990).

Vaikka androgeeneilla on sekä genomisia (suora) että ei-genomisia (epäsuoria) vaikutuksia, on ajateltu, että suurin osa niiden vaikutuksesta on DNA-transkription suoran aktivoitumisen avulla korkean affiniteetin vuorovaikutuksella solunsisäisten androgeenireseptorien (AR) kanssa. Ainakin se Chelsea FC Paita on kuitenkin niin, että näitä vuorovaikutuksia on tutkittu yksityiskohtaisimmin. Vaikka reseptorista riippuvat vuorovaikutukset voivat lopulta osoittautua kvantitatiivisesti paljon tärkeitä, koska androgeenireseptorien riippumattomia vaikutuksia paljastetaan edelleen, näiden ei-genomisten vuorovaikutusten arvo voi valaista uutta valoa androgeenin vaikutuksiin.

On osoitettu, että jotkut androgeeniherkät kudokset eivät koostu ydin- jarogeenin vaikutusta koskevista elementeistä (ovat). Lisäksi muut androgeeniherkät kudokset eivät koostu elinkykyisistä solunsisäisistä androgeenireseptoreista, jotka johtuvat AR -herkkyydestä, AR: n puuttumisesta tai AR -salpaamisesta. Seurauksena on, että on oletettu, että endogeeniset androgeenit (esimerkiksi T ja DHT) voivat toimia epäsuorasti soluissa ilman AR: n läsnäoloa. Tätä varten ajatellaan, että androgeenit voivat toimia toissijaisten transkriptiotekijöiden välittäjinä; että he saattavat toimia geeniekspression autokriinisten ja parakriinisten välittäjien ohjeissa; tai että ne voivat vaikuttaa muiden androgeenivaikutuksiin välittävien hormonien eritykseen etäkudoksissa (Verhoeven ja Swinnen 1999). Lisäksi ajatellaan, että jotkut näistä vaikutuksista voivat johtua plasmaproteiinista sitoutuneesta androgeenin vuorovaikutuksesta solunulkoisten reseptoreiden kanssa (Rommerts 1998). Joitakin androgeenien oletettuja ei-genomisia, AR-riippumattomia vaikutuksia ovat:

-Muodistukset sekä maksasta johdetuissa että paikallisesti tuotetuissa IGF-I- että IGF-I-mRNA: ssa (Arnold et ai 1996, Mauras et ai. 1998)-glukokortikoidien siirtäminen glukokortikoidireseptorista ja glukokortikoidien interferensseistä, jotka sitoutuvat glukokortikoidi-aktiivisuuselementteihin (Hickson et al 1990 , Danaive ja Rousseau 1986, Danaive ja Rousseau 1988) -useiden autokriinisten “andromedinien” vapauttaminen, mukaan lukien androgeenin aiheuttama kasvutekijä, Schwannomasta peräisin oleva kasvutekijä, keratinosyyttien kasvutekijä ja fibroblastikasvutekijä, muutamia (Tanaka et al 1992 , Sonoda et ai. 1992, Yan et ai. 1992) -solunulkoisen kalsiumin transmembraanin virtaus (Koenig et ai. 1989, Lieberherr ja Grosse 1994, Steinsapir et ai. 1991) -Extracellulaaristen signaaliin liittyvien kinaasikaskaiden aktivointi vielä tuntemattomaan Solunulkoinen reseptori (Peterziel 1998)

Vaikka edellä käsitellyt epäsuorat androgeenivaikutukset ovat edelleen spekulointia, todisteet androgeenireseptorien riippumattomasta vaikutuksesta ovat tulossa paljon vaikuttavampia. Toisaalta suora androgeenin toiminta on karakterisoitu hyvin.

On kuitenkin jonkin verran epäselvyyttä siitä, sitooko androgeeni AR: tä sytosolissa vai ydinkalvossa. Siitä huolimatta AR sitoutuu tyypillisesti lämpö sokkiproteiiniin 90, joka ylläpitää AR -inaktiivista tilaa ja AR -hormonin sitoutumisaffiniteettia (Fang et ai 1996). Sitoutumisen jälkeen kuitenkin suoraa androgeenivaikutusta aloitetaan, koska estävät lämpö sokkiproteiinit vapautuvat androgeenireseptorista. AR fosforyloituu sitten ja tapahtuu konformaatiomuutos, jota tarvitaan translokaatioon ja dimeroitumiseen (Grino et al. 1987). Vaikka villityyppisessä reseptorissa tätä ligandin sitoutumista tarvitaan transkriptionaaliseen aktiivisuuteen, yksi in vivo -reseptori, jolla on poistettu ligandia sitova domeeni, tekee positiivisen transkriptionaalisen aktiivisuuden. Tämä voi viitata siihen, että puolueettoman sitoutumisdomeeni on oikeastaan reseptorin vaikutuksen repressori, joka johtuu sitoutumattoman reseptorin konformaatiorajoituksista, joilla on ligandia sitova domeeni (Jenster et ai 1991). Kun ytimessä (joko suora sitoutuminen sinne tai translokaatiolla), fosforyloitu reseptori dimerisoidaan ja sitoutuu DNA -androgeenin vaikutuselementtiin (ovat). Hormonin toimintaelementti, jota sitovat myös muut tämän perheen hormonireseptorit, on 15 emäsparisekvenssi, joka vastaa transkription aloittamisesta. Kun olet sitoutunut, muut transkription säätelevät proteiinit tai koktivaattorit voivat myös sitoa AR-ARE-kompleksin stabiloimaan säänneltyn geenin promoottorin (Shibata et ai 1997, Kang 1999). Tällaisia aktivaattoreita ovat proteiinit, kuten ARA 54, ARA 55, ARA 70, ARA 160 (Yeh et ai. 1996,Hsiao et al 1999). Tämä tällaisten tekijöiden sitoutuminen johtaa viime kädessä transkriptioasteen ohjeisiin. Tuloksena oleva androgeeniriippuvaisesta transkriptiosta prosessoidaan ja kuljetetaan sitten ribosomeihin, joissa se transloidaan proteiineiksi, jotka voivat muuttaa solujen toimintaa. Vaikka yllä oleva mekanismi on ylivoimaisesti hallitsevin, joissain kudoksissa on näyttöä ligandista riippumattomasta transkriptionaalisen aktiivisuuden aktivoinnista AR: n avulla. Kuten edellä todettiin, ligandia sitovan domeenin deleetio voi olla aktiivisuutta. Tämä osoittaa aktiivisuutta ligandin sitoutumisen puuttuessa. Lisäksi kasvunäkökohdat (insuliinin kaltainen kasvutekijä, keratinosyyttien kasvutekijä ja epidermiaalinen kasvutekijä) sekä proteiinikinaasi A -aktivaattorit saattavat kyetä indusoimaan transkriptionaalisesti aktiivisen AR: n ligandin sitoutumisen puuttuessa (Culig et al 1995, Nasareth puuttuen, Nasareth puuttuen, Nasareth puuttuen ilman ja Weigel 1996). Jotkut näistä ligandin riippumattomista transkriptio -aktivaattoreista voivat toimia vaikuttamalla AR -fosforylaatiotilaan.

Androgeenireseptori

Androgeenireseptori on steroidireseptoriperheen jäsen ydintranskriptiotekijöistä. Tämä perhe on ryhmä rakenteellisesti liittyviä ydintranskription näkökohtia, jotka välittävät steroidihormonien vaikutusta. Steroidireseptoriperheeseen kuuluu kolme muuta reseptoria, mukaan lukien glukokortikoidireseptori, mineralokortikoidireseptori ja progesteronireseptori (Beato 1989). Vaikka jokaisessa reseptorissa on useita heterologisia alueita, ligandia sitova ja DNA: ta sitovat domeenit ovat yllättävän erittäin konservoituneita (Sheffeild-Moore 2000). Rakenteellisen homologian lisäksi nämä reseptorit liittyvät myös kyvyyn aktivoida geenitranskriptio saman DNA -hormonin toimintaelementin avulla (Quigley et al 1995).

Androgeenireseptorissa on kaksi karakterisoitua muotoa. Ensimmäinen ja vallitseva muoto on 110-114 kDa -proteiini, jonka aminohappo on 910-919 (Jenster et ai 1991, Wilson et ai. 1992, Liao et ai. 1989). Toinen on pienempi 87 kDa: n proteiini, jonka pituus on noin 720-729 aminohappoa, joka muodostaa vain noin 4-26% havaittavissa olevista androgeenireseptoreista, jotka sijaitsevat vaihtelevissa kudoksissa (Wilson ja McPhaul 1996). Tämän toisen reseptorin toisen muodon merkitys ei tunneta, mutta täyspitkä reseptori on ollut hyvin karakterisoitu. Ihmisen androgeenireseptorin cDNA: n tämän muodon eristäminen ja karakterisointi on mahdollistanut aminohappojen aineosien sekvensointia (Chang et ai. 1989).

Ihmisen androgeenireseptori on yksi polypeptidi, joka koostuu neljästä erillisestä funktionaalisesta domeenista (Quigley 1998).

A/B-alue on AR: n N-terminaalinen domeeni ja käsittää yli puolet reseptoriproteiinista (tähteet 1-537). Tässä domeenissa on transkription aktivaatioalue ja useita homopolymeeristen aminohappojen alueiden alueita, jotka voivat olla ratkaisevia transkriptionaalisessa säätelyssä. Nämä aminohappovelvollisuudet voivat myös olla ratkaisevia vuorovaikutuksissa reseptoriproteiinin muiden alueiden kanssa ja reseptorin kolmiulotteisen rakenteen selvittämisessä. Steroidireseptoriperheen neljästä jäsenestä tämä alue on heikosti konservoitu sekä pituuden että sekvenssin samankaltaisuudessa (Evans 1988). AR: n C-alue (tähteet 559-624) on DNA: ta sitova domeeni. Tämä alue koostuu kahdesta taitetusta ”sinkkisormesta”, jotka kukin sitovat yhden sinkki -ionin. Ensimmäinen sinkkisormi on vastuussa kohde-DNA-sekvenssin tunnistamisesta, kun taas toinen stabiloi DNA-reseptorien vuorovaikutuksen kosketuksella DNA-fosfaattirunon kanssa (Freedman 1992, Berg 1989). Steroidireseptoriperheen jäsenten välillä tämä alue on erittäin konservoivin. C- ja D-alueiden välisessä päällekkäisyydessä on ydinkohdistussekvenssi (aminohapot 617-633), joka on vastuussa androgeeniriippuvasta translokaatiosta sytosolista ytimeen (Jenster 1993). D-alue tai sarana-alue (tähteet 625-669) näyttää olevan vastuussa AR: n androgeeniriippuvaisista konformaatiomuutoksista. Lisäksi yksi AR -fosforylaatiokohdista sijaitsee tällä alueella (Zhou et al 1995). Lopuksi E r